UPS底物蛋白众多，对维持机体正常的生命活动极其重要。近年来，UPS 失调与多种疾病的发生发展密切相关，特别是肿瘤。根据机制不同，UPS 失调可分为二类：一类是 UPS信号通路的异常激活，加速了一些抑癌基因蛋白的降解（如 53和P27等）。在正常细胞中，抑癌基因蛋白P53在泛素连接酶MDM2的介导下被泛素化标记，进一步被蛋白酶体降解，因此在MDM2高表达的细胞中，加速了P53的降解，进而引起细胞的异常增殖。周期蛋白依赖激酶（CDK）的抑制因子P27的泛素化降解是由泛素连接酶SCF SKP2调控的，研究表明在多种恶性肿瘤中，P27的蛋白水平较低，进而导致肿瘤细胞的恶性增殖；另一类是UPS信号通路抑制或者突变，导致致癌基因（如 Cyclin E、c-Myc 等）或生长促进因子（如HIF等）的降解受阻。泛素连接酶FBXW7调控多种致癌基因蛋白（如c-MYC, cyclin E，c-JUN 和 Notch）的泛素化降解，FBXW7是一种单倍剂量不足的肿瘤抑制基因，经常发生突变和缺失，使其调控的致癌基因不被泛素化降解而在细胞内蓄积，进而导致肿瘤的发生。在肿瘤细胞缺氧的微环境下，缺氧诱导因子（HIF）通过控制多种基因的转录（如VEGF等）诱导血管生成促进氧气的输送。HIF的泛素化降解受泛素连接酶VHL的调控。有研究表明，VHL的缺失或者突变，将会提高HIF的蛋白水平，进而导致肾透明细胞癌的发生。Kelch样蛋白6（KLHL6）是泛素连接酶 Cullin3依赖性的衔接蛋白，KLHL6的突变通过破坏其与 CUL3的相互作用来抑制其连接酶活性，稳定其底物m RNA降解因子 roquin-2，从而促进肿瘤细胞的生长。

参考文献：

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