β-catenin是Wnt信号通路里的经典效应蛋白，其降解主要由SCF^β-TrCP介导，但肿瘤细胞中β-carenin的E3结合位点上高频出现磷酸化位点（Ser37）的突变，可能导致β-catenin在多种肿瘤中异常积累。美国Nurix公司的一项最新研究通过基于荧光偏振技术设计的高通量筛选模型，寻找能增强β-TrCP/SKP1复合体和Ser37突变的β-catenin之间相互作用的小分子化合物。通过35万个化合物的高通量筛选后，他们得到了以NRX-1532为代表的一类具有“分子胶水”性质的小分子化合物。晶体结构解析证实这类化合物可从空间上填补β-catenin因Ser37突变而产生的空隙，从而模拟Ser37磷酸化的β-catenin，促进β-catenin和β-TrCP/SKP1的结合。研究者基于结构的药物设计和药物化学优化得到NRX-252262，较NRX-1532的活性提高了近10000倍，半数有效浓度（50% effective concentration, EC₅₀）约为3.8 nmol/L。由于Ser37突变可能会影响β-catenin的另一个重要位点——Ser33的磷酸化状态进而影响β-catenin的泛素化水平，这类化合物在含有β-catenin S37A纯合子突变的卵巢癌细胞系TOV-112D中的活性不如预期。但这一研究仍为设计新型的CRL激动剂提供了可行的筛选和优化方法。

参考文献：

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