近年来，PROTAC技术成为利用E3泛素连接酶活性设计抗肿瘤靶向药物的热点技术。PROTAC的原理是人为设计一个小分子嵌合体，嵌合体一端包含一个可被CRL识别的配体基团，另一端包含一个可特异性结合某个靶蛋白分子的配体基团，两者中间是一个特别设计的连接子（linker），嵌合体化合物进入细胞后与靶蛋白分子结合，将后者呈现给CRL，然后靶蛋白分子被泛素化、最终被降解。该技术最早由Craig和Raymond团队报道于2001年。他们设计的第一个PROTAC化合物，即PROTAC-1，一端连接一个可共价结合底物蛋白MetAp-2 (methionine aminopeptidase-2)的小分子ovalicin，另一段连接了一段可被SCF^β-TrCP识别的IκB多肽。当PROTAC-1进入细胞后，MetAp-2会被募集到SCF^β-TrCP，随后被泛素化而降解。可见，PROTAC技术可通过“劫持”一个特定的E3泛素连接酶来精确降解“非靶向”的靶蛋白。然而，初代的PROTAC分子存在一些缺陷，如相对分子质量过大导致口服生物利用率和药代动力学属性较差、高浓度时因底物饱和容易产生“钩状效应”而失去疗效等。实际上，由于可供选择的E3泛素连接酶和各种不同类型的配体超过600种，PROTAC技术具有超高的可塑性，而随着更多更好配体的发现，以及药物化学、合成化学的发展，上述缺陷也在被逐渐克服。如Craig团队早在2004年就通过对E3连接子羧基端的特殊修饰( poly-D-Arg序列) 显著提高了PROTAC的细胞通透性，从而设计出第一个可以进入细胞的PROTAC。而一些PROTAC的EC₅₀已低至纳摩尔级。此外，还有一些PROTAC则成功利用了SCF以外的CRL，如CRL2^VHL等。

参考文献：

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