2018年以来，使用PROTAC靶向降解BET家族蛋白质成为了热点。Qin等人利用新型BET抑制剂Oxazepines设计了一种名为QCA570的PROTAC用来降解BET蛋白。在低摩尔浓度下可以有效诱导BET蛋白降解，并抑制急性白血病细胞增殖。试验证明QCA570 可以完全消除小鼠白血病异种移植中的肿瘤生长。最近，针对BRD4和其他BET家族成员设计了PROTACs，可大大降低骨髓瘤细胞的存活力，且效果呈时间依赖性和浓度依赖性。PROTAC处理后的骨髓瘤细胞显示G0/G1停滞，降低了CDK4/6的表达，增加了p21表达，诱导细胞凋亡。该小组的报告表明PROTAC特异性明显的减少了BRD4下游基因，包括c-MYC和N-MYC。值得注意的是，他们表明了PROTAC克服了硼替佐米，地塞米松，来那度胺和泊马度胺的耐药性。该PROTACs还能够诱导从骨髓瘤患者来源的原代细胞的活力丧失，并抑制基于MM1.S-异种移植的肿瘤在小鼠内体的生长。通过修饰脯氨酸的羟基化可以将PROTAC提高降解BRD4的活性提高100 倍。

参考文献：

[1] Qin C, Hu Y, Zhou B, Fernandez-Salas E, et al. Discovery of QCA570 as an Exceptionally Potent and Efficacious Proteolysis Targeting Chimera (PROTAC) Degrader of the Bromodomain and Extra-Terminal (BET) Proteins Capable of Inducing Complete and Durable Tumor Regression[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2018, 61(15): 6685-6704.

[2] 王鹏伟. PROTACs前体化合物的合成研究[D]. 湘潭大学, 2020.

[3] Zhou B, Hu J, Xu F, Chen Z, et al. Discovery of a Small-Molecule Degrader of Bromodomain and Extra-Terminal (BET) Proteins with Picomolar Cellular Potencies and Capable of Achieving Tumor Regression[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 61(2): 462-481.

[4] Zhang X, Lee H C, Shirazi F, Baladandayuthapani V, et al. Protein Targeting Chimeric Molecules Specific for Bromodomain and Extra-Terminal Motif Family Proteins are Active Against Pre-Clinical Models of Multiple Myeloma[J]. Leukemia, 2018, 32(10): 2224-2239.