基于肽和基于小分子的PROTACs都是针对靶向降解ER，AR和RAR设计的。目前PROTACs在降解ER和AR方面取得了一些进展。如使用4-羟基三苯氧胺与MeBS连接的SNIPER(ER)-3，它通过含cIAP1的E3泛素连接酶靶向泛素化标记ERα，并有效诱导降解ERα。其中，SNIPER(ER)-3阻断了雌二醇下游基因PS2的表达，强烈诱导了ROS的产生，最终导致ER阳性细胞系MCF-7细胞的坏死，但对其它的ER阴性细胞并无影响。最近，一种新的PROTAC利用非类固醇选择性ER降解剂(SERD)被开发用于诱导ER的降解，该 PROTAC分子的分子量更小，但降解活性更强。

在针对AR的PROTAC上，有研究人员使用恩杂鲁胺以最佳的方式连接至VHL配体，并将其命名为ARCC-4。ARCC-4是低纳摩尔雄激素受体降解剂，可以降解约95％的细胞雄激素受体。他们的试验结果表明，ARCC-4不仅可以靶向降解所有前列腺癌细胞系(VCa P, LNCa P和22Rv1)的AR，也可以靶向降解乳腺癌细胞(T47D)中的AR，并且ARCC-4在诱导AR扩增前列腺癌细胞凋亡和抑制其增值方面比恩杂鲁胺更有效。研究结果还表明ARCC-4诱导AR突变体(F876L, H874Y, M896V, T877A和L702H)的降解，为AR突变的前列腺癌的治疗提供了可能。此外，Raina研究组设计并开发名为ARV-771的PROTAC，通过连接pan-bet抑制剂，不仅可以降解BRD4蛋白，还可抑制了AR蛋白表达水平和AR信号传导，改善了去势抵抗细胞模型的功效。

参考文献：

[1] 王鹏伟. PROTACs前体化合物的合成研究[D]. 湘潭大学, 2020.

[2] Okuhira K, Demizu Y, Hattori T, Ohoka N, et al. Development of Hybrid Small Molecules that Induce Degradation of Estrogen Receptor-Alpha and Necrotic Cell Death in Breast Cancer Cells[J]. Cancer Science, 2013, 104(11): 1492-1498.

[3] Wang L, Guillen V S, Sharma N, Flessa K, et al. New Class of Selective Estrogen Receptor Degraders (SERDs): Expanding the Toolbox of PROTAC Degrons[J].  ACS Medicinal Chemistry Letters, 2018, 9(8): 803-808.

[4] Salami J, Alabi S, Willard R R, Vitale N J, et al. Androgen Receptor Degradation by the Proteolysis-Targeting Chimera ARCC-4 Outperforms Enzalutamide in Cellular Models of Prostate Cancer Drug Resistance[J]. Communications Biology, 2018, 1(1): 259-260.