2008年，Schneekloth等人提出了全小分子PROTAC，该PROTAC分子由非甾体雄激素受体配体（SARM）与 nutlin通过聚乙二醇（PEG）接头连接，用于降解雄激素受体（AR）。Nutlin 是一种咪唑啉衍生物，其可以破坏E3连接酶MDM2与其天然配体p53 的结合，从而稳定p53蛋白水平。与先前该实验室所做的基于肽的 PROTAC相比，全小分子PROTAC与其降解能力相当。

尽管E3连接酶MDM2可以被nutlin类的小分子配体结合，但基于nutlin的PROTAC分子却很少。因为基于nutlin的PROTAC在敲低靶蛋白的同时上调了肿瘤抑制因子p53的水平，所以在一段时间内用于招募MDM2的PROTAC分子的研究很少。最近，基于John Hines 等人重新研究了基于nutlin的小分子降解剂，用于靶向降解BRD4的PROTAC A1874不仅能够以纳摩尔浓度将其靶蛋白降解98％，还可以在细胞内稳定p53的水平。

参考文献：

[1] Hines, J.; Lartigue, S.; Dong, H., et al., MDM2-Recruiting PROTAC Offers Superior, Synergistic Antiproliferative Activity via Simultaneous Degradation of BRD4 and Stabilization of p53. Cancer Res. 2019, 79 (1), 251-262.

[2] Smith, A. R.; Pucheault, M.; Tae, H. S., et al., Targeted Intracellular Protein Degradation Induced by a Small Molecule: En Route to Chemical Proteomics. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18 (22), 5904-5908.

[3] 陈麟嵘. 利用PROTACs技术，针对AR和NQO1蛋白的抗癌药物研究[D]. 兰州大学, 2021.