目前来讲，通过招募E3连接酶VHL和CRBN是PROTAC分子最常用方式，但人们越来越关注可用于PROTAC开发的新E3连接酶的研究。IAP是很早就出现的一个E3连接酶，但由于其配体总是诱导自身的泛素化和降解，表现出中等的降解效力，因而其探索频率低于VHL和CRBN。

基于IAP的PROTAC分子（SNIPERs——specific andnon-genetic  IAP-dependent protein erasers）研究在近两年的得到了快速发展。已经开发了靶向CRABP-II、AR、ER、BCR-ABL、BRD4、BCL-XL、PDE4、TACC3、huntingtin等多种蛋白降解的SNIPERs。在已鉴定出的人类中的8种IAP中，XIAP和c IAP被认为是基于IAP的PROTAC 使用的主要的IAP。

随着该技术的发展，在过去的20年中，PROTAC已经成为一种新型的基于小分子的技术，并逐渐走向成熟，在不同的细胞水平和动物体内已经被验证具有明显的效果，甚至进入了临床试验。目前有两种PROTAC候选药物ARV-110和ARV-471处于临床试验中，分别用于治疗前列腺癌和乳腺癌，在安全性，耐受性和功效都表现出良好的结果。

ARV-110是Arvinas公司研发的靶向雄激素受体的口服小分子 PROTAC，其通过靶向降解雄激素受体从而治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（m CRPC），是第一个进入临床研究的PROTAC分子，目前正处于II期临床研究中（NCT03888612）。在2020年12月公布的 ARV-110对m CRPC患者的I / II期临床数据显示，ARV-110对80%的具有T878或H875突变的亚群患者具有明显的治疗效果，患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平明显下降。对于野生型AR 患者也具有PSA降低的效果。

ARV-471是Arvinas公司研发的另一个进入临床研究的PROTAC 分子，它是一个靶向雌激素受体的口服PROTAC蛋白降解剂，旨在治疗局部晚期或转移性ER阳性或HER2阴性乳腺癌患者。目前ARV-471正处于临床 I / II 期实验中，用于评估单独使用或与 CDK4/6抑制剂Palbociclib 联合使用时的安全性、耐受性和药代动力学特性（NCT04072952）。

参考文献：

[1] Shimokawa, K.; Shibata, N.; Sameshima, T., et al., Targeting the Allosteric Site of Oncoprotein BCR-ABL as an Alternative Strategy for effective Target Protein Degradation. ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8 (10), 1042-1047.

[2] Ma, Z.; Ji, Y.; Yu, Y., et al., Specific non-genetic IAP-based protein erasers (SNIPERs) as a potential therapeutic strategy. Eur. J. Med. Chem. 2021, 216, 113247-113247.

[3] 陈麟嵘. 利用PROTACs技术，针对AR和NQO1蛋白的抗癌药物研究[D]. 兰州大学, 2021.

[4] Petrylak, D. P.; Gao, X.; Vogelzang, N. J., et al., First-in-human phase I study of ARV-110, an androgen receptor (AR) PROTAC degrader in patients (pts) with metastatic castrate-resistant prostate cancer (m CRPC) following enzalutamide (ENZ) and/or abiraterone (ABI). J. Clin. Oncol. 2020, 38 (15).