VHL是一种普遍表达的E3连接酶，是Cul2-Elongin BC和RBX2 复合物的底物衔接蛋白，可识别转录因子HIF1α的羟基脯氨酸。基于VHL的 PROTAC在许多细胞类型中都是有效的。但由于VHL 的失活或丢失，在某些癌症类型（例如某些肾癌），招募 VHL的PROTAC是不起作用的。靶向PIPK2的PROTAC是第一个使用小分子VHL配体的PROTAC分子。Crews 等人通过优化RIPK2 的配体，并通过 PEG 接头将其与其VHL配体连接，得到了 PROTAC-RIPK2，该化合物表现出对VHL的中度结合亲和力但可以诱导RIPK2的强烈降解。

目前基于VHL的PROTAC分子研究比较多，已经研究出了靶向 BCR-ABL、MEK1/2、EGFR、FLT-3、SGK3、AR、ER、BRD7/9、HDAC、PRC2、BAF、ALK-G1202R、CDK6、p38α、FAK、BCL-XL、BET等多种小分子降解剂，并表现出显著的降解效果。

参考文献：

[1] Buckley, D.; Molle, I. V.; Gareiss, P. C., et al., Targeting the von Hippel–Lindau E3 Ubiquitin Ligase Using Small Molecules To Disrupt the VHL/HIF-1α Interaction. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134 (10), 4465.

[2] Buckley, D. L.; Gustafson, J. L.; Van Molle, I., et al., Small-molecule inhibitors of the interaction between the E3 ligase VHL and HIF1α. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51 (46), 11463-11467.

[3] 陈麟嵘. 利用PROTACs技术，针对AR和NQO1蛋白的抗癌药物研究[D]. 兰州大学, 2021.

[4] Zeng, S.; Huang, W.; Zheng, X., et  al., Proteolysis targeting chimera (PROTAC) in drug discovery paradigm: Recent progress and future challenges. Eur. J. Med. Chem. 2021, 210.