生物学研究需要人为调控许多蛋白的功能，临床治疗也需要对某些靶蛋白的功能进行抑制，在过去小分子抑制剂在其中占绝大部分，但是，随着PROTAC技术的发展，PROTAC双功能分子由于和靶蛋白的结合模式不同于小分子抑制剂，而且利用了生物体内天然的泛素化蛋白酶体系统促进靶蛋白的直接降解，相比于小分子抑制剂有三大优势。

1. PROTAC分子特异性更高

相比于小分子抑制剂，PROTAC分子对靶蛋白的特异性更高。由于小分子药物和靶蛋白的结合面积相对较小，在复杂的细胞环境中，与靶蛋白类似的蛋白还有很多，导致这类药物往往对其他类似蛋白也有影响，产生很多副作用；而PROTAC分子由于会与靶蛋白和泛素连接酶形成三元复合物，因此提供了更高的特异性。

2.  PROTAC分子耐靶蛋白的突变

小分子抑制剂的应用经常伴随的是靶蛋白耐药性突变，这些突变一般发生在抑制剂结合口袋的周围，使得抑制剂的功能大大减弱或者根本无效。一个典型的例子是BTK的抑制剂ibrutinib用于治疗慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia，CLL），ibrutinib通过共价连接到BTK激酶ATP结合口袋的半胱氨酸（Cys481）抑制BTK的功能，但是用ibrutinib治疗过的CLL病人超过80%都发展出C481S的突变导致抗药性，使得ibrutinib不能再抑制突变后的BTK激酶活性。有趣的是，如果我们以ibrutinib衍生物为基础合成一个PROTAC分子，它不仅能降解野生型的BTK蛋白，也能降解C481S突变的BTK蛋白，说明PROTAC技术在抵抗靶蛋白突变上的优势。

3.  PROTAC分子拓宽了靶蛋白选择范围

小分子抑制剂类药物天然的缺陷是无法抑制骨架蛋白的功能，由于骨架蛋白一般较大，在细胞内发挥结构性的功能，小分子抑制剂较小的分子量和结合面积都不足以发挥抑制作用，而PROTAC分子可以促进骨架蛋白的泛素化修饰和降解，因此，在面对以骨架蛋白为靶点时，PROTAC技术可以发挥其自身优势。例如在三阴性乳腺癌中高表达的骨架蛋白Fak，小分子抑制剂只能抑制其作为激酶的功能，无法抑制癌症转移，而PROTAC分子可以直接降解Fak，抑癌能力大大增强。

在可预见的将来，PROTAC技术会在特异性降解靶蛋白的领域有更大发展，而且给靶向药物研究带来深刻影响。

参考文献：

[1] 廖洪蔚, 靶向降解β-catenin嵌合体多肽在结肠癌治疗中的研究[D]. 清华大学, 2020.