1. 基于肽段的PROTACs

2001年，PROTAC技术先驱Crews及其同事Deshaies报道了第一个PROTAC分子PROTAC-1，靶向降解蛋氨酸氨肽酶2（Met AP-2）。最开始的PROTAC技术是以多肽为配体，成功靶向Met AP-2、雄性激素受体（AR）、雌性激素受体α（Erα）、磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）等靶点。然而，这些基于肽段的PROTAC分子活性较差，处于微摩尔水平，主要原因可能是由于多肽的存在，导致PROTACs分子具有较差的细胞渗透性。不可否认的是，基于肽段的 PROTAC技术为后来基于小分子 PROTACs的发展奠定了良好的理论基础。

2.  基于小分子的PROTACs

由于基于多肽的PROTACs分子往往分子量较大，细胞渗透性差，降解靶蛋白的效果也一般，发展受到一定的限制。直到CRL4^CRBN、CRL2^VHL、cIAP等E3泛素连接酶小分子配体的发现，为PROTAC技术的发展提供了新方向。

第一个小分子PROTAC诞生于2008年，Crews课题组设计合成了PROTAC_AR，由靶向MDM2 E3泛素连接酶的小分子抑制剂nutlin和AR小分子配体以及中间的PEG Linker构成。尽管其降解的效率一般，但是开启了小分子PROTAC发展的先河。

后来的十几年内，科学家们开发出以CRL4^CRBN、CRL2^VHL、cIAP E3泛素连接酶配体的各种小分子PROTACs，并成功靶向细胞视黄酸结合蛋白Ⅱ（CRABP-Ⅱ）、ERα、TACC、BCR-ABL、BRD4、TBK1、AR等靶点。最近Arvinas公司研发的ARV-110 和ARV-471两个PROTAC分子已经进入临床Ⅰ期实验，分别用于治疗前列腺癌和乳腺癌。

参考文献：

[1] 朱瑞. 靶向降解含有Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）的PROTAC分子库连续化合成方法研究[D]. 江南大学, 2020.