PROTAC技术最早是由Crews实验室于2001年报道的，核心原理是利用细胞内源的泛素化蛋白酶体系统对靶蛋白进行降解。泛素化蛋白酶体系统很早就被发现，该系统通过对细胞内的错误折叠或功能异常的蛋白进行多聚泛素化修饰，最终清除这些蛋白，使生命活动有序正常进行。泛素化蛋白酶体系统的主要成员包括泛素、泛素激活酶E1、泛素结合酶E2和泛素连接酶E3，其中泛素作为一种标签蛋白，是一类广泛存在于真核生物中的小蛋白，由76个氨基酸组成，它可以由泛素激活酶E1、泛素结合酶E2和泛素连接酶E3的级联催化反应最终共价连接到底物蛋白的赖氨酸上，泛素连接酶E3对底物蛋白的识别起主要作用，多聚泛素化修饰的蛋白最终会被26S蛋白酶体降解。

为了利用泛素化蛋白酶体系统在细胞内降解我们感兴趣的靶蛋白，需要将靶蛋白和泛素连接酶的同时结合在一起，也就是通过一个双功能分子或者桥梁分子既能与靶蛋白的识别，又能同时招募来泛素连接酶，使靶蛋白和泛素连接酶的形成复合物，才可能通过泛素连接酶促进靶蛋白的泛素化修饰。

参考文献：

[1] 廖洪蔚, 靶向降解β-catenin嵌合体多肽在结肠癌治疗中的研究[D]. 清华大学, 2020.