PROTAC分子由三个部分组成，E3 连接酶配体、连接子和靶标蛋白的配体。其中，越来越多的研究表明，连接子与PROTACs的降解效果密不可分。当PROTAC的连接子长度过长或过短时，都会对靶蛋白和E3 泛素连接酶间的相互作用产生负面影响，只有当连接子长度从某个中间值开始对蛋白间相互作用有正向的影响，这或是PROTAC连接子优化中的一个关键点。但由于靶蛋白和E3泛素连接酶改变时，连接子对于PROTAC降解效力影响差异性大，难以

得到明确的、系统的、可预判的规律。基于现有文献，PEG类连接链中的氧原子可以与水分子形成氢键，因此相较于纯碳链具有更好的溶解性。并且针对PROTAC的共晶结构研究中也表明，在稳定

“POI-PROTAC-E3”三元复合物的时，PEG类连接链起到了关键的作用。同时如何较好设计PROTAC分子，使其通过构成“自我折叠”使得POI与E3 酶配体之间产生蛋白质-蛋白质相互作用尤为重要，因此选择不同E3泛素连接酶配体降解相同靶标蛋白的效果会有大大不同。然而，已知的E3泛素连接酶有600多种，但具有良好的活性的且成功适用于PROTAC的仍是只有CRBN，VHL，MDM2等零星几个。

参考文献：

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