蛋白水解靶向嵌合体 PROTAC，一类通过TPD调控蛋白质的技术，目前因其突出的临床表现引起了人们注意。初代的PROTAC虽然可以诱导靶标蛋白 (protein of interesting，POI) 的降解，但它仅有低微摩尔的活性，且细胞渗透性较差，细胞活性低，难以有实质性作用。随后的研究逐步提高了PROTAC的膜透性，同时VHL 的高亲和力拟肽配体被发现，CRBN被鉴定为度胺类药物 (如沙利度胺等)的结合靶标。

PROTAC是一个双功能小分子，一端是结合靶标蛋白的配体，另一端是 E3 泛素连接酶配体，两端配体通过 linker 连接组成[59]。

PROTAC 降解的过程是通过一个三酶级联 (E1-E2-E3) 反应从而将泛素分子转移至目标蛋白上。一旦蛋白质被泛素标记，就可以被 26S 蛋白酶体识别，进而被降解。PROTAC分子能够从空间上拉近泛素与靶标蛋白的距离，使得泛素化过程易于发生，靶标蛋白被降解后，PROTAC分子被释放，重新进入降解循环，因而PROTAC具有催化降解的优势。针对PROTAC的降解机制，科学家们了解到三元复合物 (POI-PROTAC-E3) 的形成是 PROTAC 降解蛋白的关键。此外，由于人体内生化活动复杂，势必会形成两类二元复合物 (POI-PROTAC 和PROTAC-E3)，即产生浓度增大反而使降解效果下降的现象，这种情况称为钩状效应 (Hook Effect)。同时在PROTAC 设计时需要考虑多个方面，三联体的水溶性，透膜性，代谢稳定性，合成的难度都是需要考虑等。目前的研究发现，PROTAC降解效力和与其靶标蛋白配体亲和力高低无密切关系，其只需要一定的结合能力实现靶蛋白的降解，因此许多未发现高亲和力小分子抑制剂的靶点也能通过 PROTAC 实现降解。虽然 PROTAC 已成为一种极具潜力的靶向蛋白降解策略。然而，目前仍没有高通量筛选的办法，虽然有优化的方向，但仍需不断地试错，迭代设计，化学合成，生物测活筛选出有效的 PROTAC。

参考文献：

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