PROTAC通过劫持靶蛋白和E3酶形成三元复合物，诱导蛋白-蛋白间的交互作用，使靶蛋白泛素化，从而被体内的26S蛋白酶体所识别，降解为碎裂的肽片段。在该过程中，PROTAC不会被降解，还可以继续参与该过程。

PROTAC作用特性和优势：

“事件驱动（event driven）”，而非“占位驱动（occupancy driven）”

无论是小分子抑制剂，还是大分子抗体，都需要持续占据靶蛋白的活性位点以阻断功能，属于“占位驱动”。这就需要药物满足：足够大的剂量，使靶点饱和；足够长的半衰期，能持续抑制；足够高的亲和力，抢得过原装（配体/受体）。因此，小分子药物常常面临诸如：剂量大、副作用大；亲和力太高，容易导致脱靶毒性、靶点突变/过表达，出现耐药性，等问题。

除了作用靶点广以外，PROTAC的价值远不止于此。它还有着诸多优势。

1、成药性高

PROTAC技术，之所以被称为“破解不可成药靶点神器”，正因为它能攻克传统药物难以成药的靶点。

PROTAC能将靶点从“无成药性”变成“有成药性”。人体细胞中约有80％的蛋白缺乏酶活性或者表面缺乏成药位点的蛋白，而PROTAC可以捕捉到这些难以成药的蛋白，并进行降解。

例如，2020年4月10日，至今30多年无靶向KRAS的药物获批上市的、被药界称为“不可成药”的靶点KRAS，被Crews团队攻克了：开发了降解KRASG12C突变体的PROTAC分子LC-2，能快速降解不同纯合体和杂合体肿瘤细胞中的KRASG12C，是报道的首个可以降解内源性KRASG12C的化合物。

2、耐药性

由于点突变的存在，一些激酶的小分子抑制剂经常产生耐药性，失去对靶蛋白的抑制作用，而PROTAC技术可以直接将靶蛋白降解，可以避免这一问题。

例如，2019年3月，清华大学药学院饶燏教授及团队在体内试验中证明，利用PROTAC技术降解多种突变型BTK蛋白，能够有效抑制治疗慢性淋巴细胞白血病等B细胞癌的全球知名BTK抑制剂依鲁替尼耐药性。

3、多种给药途径

传统的小分子药物主要以口服为主，但PROTAC技术可以满足不同患者的需求，可口服给药、也可注射，避免了因长期静脉注射带来的心血管负担。

4、用量小，毒性和药物抗性低

这个过程类似于催化反应，药物又可以重复利用，抑制目标蛋白，并不需要等摩尔量的药物，使用催化剂量即可达到效果，无须足够大的剂量使靶点饱和，所以对PROTAC的活性要求也许不需很高，可选择性高，而且无须足够长的半衰期即可持续抑制。

此外，PROTAC小分子还有清除蛋白堆积，以及可以在蛋白表达、修饰后选择性降解同一基因表达的不同蛋白等优势。