Cul4-Rbx1-DDB1- cereblon复合物是PROTACs设计中应用最广的E3泛素连接酶之一。Kronke等发现 cereblon可以与免疫调节药物(IMi D)沙利度胺及其衍生物来那度胺和泊马度胺等结合，这些IMi D 被广泛应用于PROTACs的设计中。例如，耶鲁大学Crews的课题组通过将进入临床研究的BRD4抑制剂OTX015与泊马度胺连接设计得到了一个小分子PROTAC ARV-825。用100 nM的ARV-825 处理伯基特氏淋巴瘤(BL)细胞2h可诱导约50%的 BRD4 降解，而处理过夜时该化合物的 DC50值可以达到1 nM以下。和BRD4抑制剂相比ARV-825具有更显著的抑制c-Myc表达的效果。他们发现用 OTX015 处理BL细胞 24h并洗脱后c-Myc的水平迅速恢复，而经 ARV-825 处理并洗脱则可导致 BRD4降解，对c-Myc表达的抑制长达24 h。与抑制剂JQ1和OTX015相比，PROTAC 可有效抑制BL 细胞增殖，诱导细胞凋亡。此外，OTX015是一种广谱BET抑制剂，因此ARV-825也能降解BET家族中的BRD2和BRD3。Winter等人将BET抑制剂JQ1和沙利度胺衍生物连接得到了PROTAC d BET1，该降解剂起效快，用100 nM处理急性骨髓性淋巴瘤(AML)细胞2h后即可降解95%的BRD4，4-24 h 之间BRD4水平部分恢复，可能是由于沙利度胺稳定性低。与OTX015类似，JQ1也是一种广谱BET抑制剂，因此d BET1也可以引起BRD2和BRD3的降解。

参考文献：

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