以硼替佐米为代表的蛋白酶体抑制剂的成功上市，证明了靶向泛素-蛋白酶体系统的抗肿瘤策略的可行性，但由于硼替佐米广泛抑制所有依赖于26S蛋白酶体的蛋白降解途径，不可避免地会损伤正常细胞，产生不易控制的药物不良反应。泛素化过程中，处于蛋白酶体上游的CRL负责识别和招募特定底物，决定底物特异性，因此以CRL为靶点的抗肿瘤药物理论上应具有更好的选择性和更低的不良反应。实际上，由于CRL在细胞周期调控细胞凋亡、DNA复制、信号转导等多种细胞生理活动中都发挥至关重要的作用，CRL的异常表达或失调会引起肿瘤等多种疾病的发生。因此，CRL作为抗肿瘤药物靶点具有理论基础和可行的治疗窗口。

CRL的一些组分被证实是促癌基因，如SKP2、Cul4A及RING蛋白RBX2都被发现在多种肿瘤中频繁扩增和过表达；同时，CRL所调控的底物中也包括p21、p27、神经纤维瘤蛋白１（NF1）等抑癌蛋白。因此，通过小分子化合物抑制CRL活性，诱导抑癌蛋白积累，理论上是一种直接而有效的抗肿瘤策略。

参考文献：

[1] 余卿, 熊秀芳, 孙毅. 靶向Cullin-RING E3泛素连接酶的抗肿瘤策略及相关药物研发进展[J]. 浙江大学学报（医学版）, 2020.

[2] RICHARDDON P G, BARLOGIE B, BERENSON J, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma [J]. N Engl J Med, 2003, 348(26): 2609-2617. DOI: 10.1056/NEJMoa030288.

[3] HUANG X, DIXIT V M. Drugging the undruggables: exploring the ubiquitin system for drug development [J]. Cell Res, 2016, 26(4): 484-498. DOI: 10.1038/cr. 2016. 31.

NAKAYAMA K I, NAKAYAMA K. Ubiquitin ligases: cell-cycle control and cancer [J]. Nat Rev Cancer, 2006, 6: 369-381. DOI: 10.