Cereblon（CRBN）连接酶是Cul4-Rbx1-DDB1-Cereblon复合物的一部分，是PROTAC设计中应用最广的E3泛素连接酶，属于Culin-RING E3泛素连接酶（CRLs）家族。CRBN是CRL4 E3泛素连接酶（CRL4^CRBN）的底物受体，是免疫调节亚胺类药物（IMi Ds）的主要靶点。

2015年，Lu等人报道了第一个基于CRBN的PROTAC（ARV-825），由BRD4配体OTX015，泊马度胺和聚乙二醇连接体组成。BRD4是溴域和末端外域结构域（BET）家族的成员，含有两个识别乙酰化赖氨酸残基的溴域。BRD4作为增殖性基因（如C-Myc、b细胞淋巴瘤-特大型和BCL6蛋白基因）表达的共激活因子，在许多血液学和实体肿瘤中发挥着重要作用。通过在 Myc驱动的肿瘤发生中靶向C-Myc表达，通过靶向C-Myc在Myc驱动的肿瘤发生中的表达，BRD4抑制剂有望在癌症治疗中发挥作用。BRD4抑制剂，例如 JQ1和OTX015，会使BRD4在一定时间内显著积累，导致C-Myc的不完全抑制。ARV-825可降解BRD4并持续抑制C-Myc表达，抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡。此外，与单纯的OTX015作用相比，ARV-825使BRD4的有效降解，且DC50低于1 nM，结合亲和力为~10 nM。重要的是，ARV-825在多发性骨髓瘤的临床前模型中也显示出良好的活性，为其应用提供了理论基础。由此可看出PROTAC在效力、选择性和起效速度方面远超过了传统靶向治疗药物。

参考文献：

[1] Steinebach, C., et al., PROTAC-mediated crosstalk between E3 ligases. Chemical Communications, 2019. 55(12): p. 1821-1824.

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